Репродуктивний вік жінки: вплив на здоровʼя та якість життя

За останні кілька десятиліть в світі спостерігається різке зниження рівня народжуваності, причому в багатьох економічно розвинених країнах рівень народжуваності впав значно нижче «коефіцієнта відтворення» 2,1. Таке зменшення чисельності населення має серйозні наслідки для суспільства та економіки.

За останні кілька десятиліть в світі спостерігається різке зниження рівня народжуваності, причому в багатьох економічно розвинених країнах рівень народжуваності впав значно нижче «коефіцієнта відтворення» 2,1. Таке зменшення чисельності населення має серйозні наслідки для суспільства та економіки.

або: або:

З графіка бачимо, що за останні 70 років рівень народжуваності в усьому світі знизився, загалом впавши на 50 %.

Мал.1. цитовано з: https://www.weforum.org/agenda/2022/06/global-decline-of-fertility-rates-visualised/

Виділяють наступні причини зниження рівня народжуваності:

• Розширення прав і можливостей жінок, особливо в освіті та кар’єрному рості.
• Покращення контрацепції.
• Високий рівень охорони здоров’я, що знижує дитячу смертність
• Збільшення витрат на виховання дітей.

Країни з вищим ВВП мають нижчий рівень народжуваності (Мал.2). Так, країни G7 – Канада, Франція, Німеччина, Італія, Японія, Велика Британія та Сполучені Штати – виділяються нижчою народжуваністю із середини 20 століття.

Мал.2. Візуалізація різкого падіння рівня народжуваності у світі

або:

Мал. 3. Зниження рівня народжуваності в країнах весикої семірки.

З 2020 року Covid прискорив зниження народжуваності, а невизначеність щодо майбутнього добавило проблем молодим подружнім парам. В той же час тривалість життя людей за останні 150 років зросла з 45 років до 85.

Розширення прав і можливостей жінок, особливо в освіті та кар’єрі, доступ до контрацепції дозволяють жінці і подружнім парам планувати народження дитини. Насьогодні спостерігаємо, що середній дітородний вік становить 30 років.

Але з віком фертильність падає. Чи знають про це подружні пари, молодь?

Наведемо тільки один приклад: відома актриса Дженніфер Еністон ділиться в інтерв’ю про свою боротьбу з безпліддям: «Я віддала б усе, якби хтось мені вчасно сказав: «Заморозь свої яйцеклітини, зроби собі таку послугу».  Але… корабель відплив».

Як показало дослідження, проведене на базі Національного Університету Ірландії (м. Корк), подружні пари віком до 34 років переоцінюють свою здатність до планування вагітності та зачаття. А менше половини студентів цього університету змогли правильно визначити вік жінки, коли починається знижуватись фертильність.

Профілактика безпліддя, пов’язаного з віковим фактором, стає надзвичайно важливою як для жінки, так і для сім’ї та суспільства.

Що потрібно знати про біологічний годинник?

З давніх-давен дівчата виходили заміж у віці 14 років. Перші місячні були сигналом того, що дівчина готова створити сім’ю і продовжити людський рід. Найкращі шанси успішно завагітніти жінка має у віці 20 років. До 25 років жінка має 96-відсотковий шанс завагітніти протягом року. Шанси подружніх пар завагітнити протягом року представлені в табл. 1.

Таблиця 1. Шанси жінок завагітніти  в залежності від віку

Вік	Можливість завагітніти протягом року
<30 років	85%
30 років	75%
35 років	66%
40 років	44%

 

У віці 20-23 роки спостерігається пік фертильності, а починаючи з 24 років імовірність природного зачаття поступово знижуються, досягаючи переломного моменту до 32 років, після 38 років падіння фертильності прискорюється (Мал. 4.).

Мал. 4. Зниження фертильності з віком жінки.

В той же час з віком зростає частка самовільних викиднів – ще один показник зниження фертильності (Мал. 5.).

Мал. 5. Ризик спонтанного викидня з віком матері.

В основі фізіологічного, з віком, зниження фертильності лежать два основних фактори:

• зменшення кількості яйцеклітин (оваріальний запас змінюється з віком);
• зниження якості яйцеклітин.

Дівчинка народжується з певною кількістю яйцеклітин (правильніше сказати, ооцитів) і протягом життя їх кількість зменшується (Мал. 6.).

Або:

Мал. 6. Динаміка розвитку та резерву фолікулів людини у внутрішньоутробному та дорослому віці.

Найбільшу кількість ооцитів (6-7 мільйонів) має плід жіночої статі на 20 тижні вагітності, зменшуючись до 1–2 мільйонів при народженні (Мал. 6.). Після народження кількість яйцеклітин (ооцитів) починає зменшуватись і становить 300 000–500 000 у період статевого дозрівання, 25 000 у віці 37 років і 1000 у віці 51 року (це середній вік менопаузи).

Отже, процес зменшення кількості статевих жіночих клітин відбувається під час внутрішньоутробного життя, до статевого дозрівання та під час репродуктивного періоду жінки, навіть під час вагітності або прийому оральних контрацептивів. З моменту статевого дозрівання щомісяця лише один ооцит овулює, інші піддаються процесу, який називається атрезією (дегенерацією).

Крім репродуктивних функцій, яєчник також відіграє важливу роль у підтримці секреції жіночих гормонів. Статеве дозрівання починається, коли гіпоталамус, область мозку, яка відіграє роль у виробленні гормонів, запускає вироблення гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). ГнРГ регулює початок статевого дозрівання, статевий розвиток, розвиток яйцеклітини та овуляцію, сигналізуючи про вивільнення фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ).

ФСГ активує кілька незрілих яйцеклітин у заповнених рідиною мішках, які називаються фолікулами, для дозрівання протягом кожного менструального циклу. Цей процес, відомий як фолікулярна фаза, починається в перший день менструації.

Фаза овуляції починається, коли ЛГ стимулює яєчники до вивільнення яйцеклітини. Однак яєчники запрограмовані таким чином, щоб дозволити лише одній яйцеклітині повністю дозріти та вивільнитися в кожному циклі. З віком рівень ФСГ поступово росте, а рівень антимюллерова гормону (АМГ) падає (мал. 7).

Мал. 7. Співвідношення рівня гормонів ФСГ, АМГ і оваріального резерву в залежності від віку жінки.

Тест для визначення оваріального резерву базується на основі:

– визначення рівня АМГ;

– визначення кількості фолікулів за допомогою ультразвукового обстеження.

Антимюллерів гормон (АМГ) – це гормон, який виробляється фолікулами яєчника та показує репродуктивний потенціал жінки. АМГ є точним маркером оваріального резерву жінки, а також найважливішим показником старіння жіночої репродуктивної системи. Саме його рівень показує “запас” яйцеклітин для подальшого успішного зачаття та настання вагітності (мал. 7). Рівень АМГ використовується як потенційний маркер «старіння» яєчників. Він секретується дрібними антральними фолікулами та корелює із загальною кількістю антральних фолікулів яєчників. Тобто що більше фолікулів, то вище значення АМГ, що менше – тим нижче показник АМГ.

Наприклад, у жінок, у яких запас яйцеклітин у яєчнику закінчується, АМГ буде 0,6-0,7. Це не означає, що не можна завагітніти, це означає, що залишилося мало часу для виконання своїх репродуктивних планів, тому що яйцеклітини ось-ось закінчаться.

З віком рівень АМГ зменшується. У яєчниках дівчинки перші ознаки продукції АМГ з’являються в пренатальному періоді (32-36 тиждень внутріутробного розвитку); після народження рівень АМГ росте, досягаючи піку в 20-30 років. Саме тому цей вік вважається найсприятливішим для планування вагітності. Потім відбувається поступове зниження гормону і на момент настання періоду менопаузи він дорівнює нулю.

Завдяки аналізу на рівень АМГ жінка може дізнатися до якого віку вона може стати матір’ю, а також можна припустити, наскільки близька менопауза.

Причини низького рівня АМГ:

• зниження оваріального резерву;
• початок ранньої менопаузи;
• передчасне статеве дозрівання.

Чим небезпечний низький рівень АМГ?

Головна небезпека низького рівня АМГ – ризик безпліддя. При низькому рівні АМГ ймовірність настання вагітності знижується, оскільки утворюється мало фолікулів.

Кому важливо контролювати АМГ?

Жінкам після 35 років, – жже після 30-35 років потрібно контролювати рівень АМГ, щоб орієнтуватися у можливостях свого організму.

Ще одним методом оцінки якості яйцеклітини є ультразвукове дослідження яєчників. Об’єм яєчника (> 3 см3) і кількість антральних фолікулів дають уявлення про «вік яєчників» (Мал. 8.).

Мал. 8. Оцінка оваріального резерву за допомогою УЗД.

Необхідно підкреслити, що процес втрати яйцеклітин в яєчниках відбувається з передбачуваною та стабільною швидкістю, навіть якщо жінка ретельно стежить за своїм здоров’ям і виглядає молодо фізично.

Зі зменшенням кількості яйцеклітин знижується здатність жінки завагітніти та успішно виносити дитину.

Рівень успішності програми ЕКЗ також змінюється з віком жінки у зв’язку із зниженням оваріального резерву.

Рівень успіху програми ЕКЗ до 35 років: Жінки віком до 35 років мають найвищий рівень успішності лікування ЕКЗ. Рівень успіху для жінок у цьому віці становить близько 45%.

Рівень успіху програми ЕКЗ у віці 35-37 років: Жінки у віці від 35 до 37 років зазвичай мають дещо нижчий рівень успіху, ніж ті, хто молодше, із середнім показником успіху приблизно 35%.

Рівень успішності програми ЕКЗ у віці 38-40 років: Рівень успіху для жінок віком від 38 до 40 років зазвичай становить близько 25%, тоді як для жінок старше 40 років показник успіху становить 18%.

Рівень успіху програми ЕКЗ у віці старше 40 років: Жінки віком 41 рік і старші повинні знати, що їхні шанси на успішне завагітніння за допомогою ЕКЗ значно нижчі, ніж у молодих жінок, з показником успіху близько 18%.

Отже, тестування оваріального резерву включає:

• Оцінку рівня гормонів;
• УЗД яєчників.

Вік впливає не лише на кількість яйцеклітин та їх якість, а й на функціонування репродуктивної системи в цілому, що ускладнює планування вагітності. Старіння яєчників і порушення ендокринної функції підвищують ризик хронічних захворювань, таких як хвороби серця, гіпертонія, остеопороз.

Якісні зміни яйцеклітин з віком.

Якість яйцеклітин так само важлива, як і кількість яйцеклітин, коли йдеться про планування вагітності. Якість яйцеклітини визначається хромосомним статусом клітини. В нормі жіноча статева клітина (ооцит) містить 23 хромосоми. При заплідненні сперматозоїдом, який також має 23 хромосоми, утворюєтся ембріон з 46 хромосомами. Отже, в нормі ембріон, плід та новонароджена дитина має 46,ХХ або 46,ХУ в залежності від статі. Будь-які відхилення від норми є патологією. Розрізняють кількісні зміни хромосом – анеуплоїдії, та структурні перебудови хромосом.

З віком жінки якість яйцеклітин знижується, росте кількість ооцитів з анеуплоїдією, що призводить до порушення репродуктивної функції. У подружньої пари може спостерігатись безпліддя; викидні, невдалі програми ЕКЗ, народження дитини з хромосомною патологією (мал. 9., цит. по Cimadomo et al., 2018).

Мал. 9. Вплив віку матері на якість ооциту/ембріону, цит.  Cimadomo et al., 2018.

Частота викиднів зростає з віком саме через збільшення частки анеуплоїдни яйцеклітин: переривання вагітності до 7 тижня спостерігається:

– у 10% жінок віком до 35 років,

– у 20% жінок у віці 38-40 років,

-більше ніж у 35% жінок старше 42 років (мал. 5.)

Також з віком ростає ризик народження дитини з хромосомною патологією, з яких найбільш поширеною є трисомія хромосоми 21 (синдром Дауна).

у жінок вікової групи 25 років ризик народження дитини із синдромом Дауна становить 1  випадок на 1250 народжень, у 30  років – 1 на 1000, у 35 – 1 на 400, у 40 – 1 на 100, а у 45 років – 1 на 30 (див. Табл. 2).

Таблиця 2. Частота синдрому Дауна в залежності від віку матері.

(цит. по «Генетика репродукції», Дарій О.С., Кононенко М.І., Зерова-Любимова Т.Е., 2008, 651 с.).

Оскільки якість яйцеклітин не можна покращити, аномальні яйцеклітини накопичуються з часом, що призводить до вищого відсотка аномальних яйцеклітин серед жінок старшої вікової категорії:

• Зазвичай до 30 років жінки мають переважно нормальні яйцеклітини з невеликою кількістю аномальних.
• Між 30 і 40 роками відсоток аномальних яєць починає збільшуватися, тоді як нормальна кількість яєць зменшується.
• Після 40 у жінок здебільшого аномальні, а нормальних дуже мало.

Приблизно від 90 до 95%  анеуплоїдій (кількісних змін) мають материнське походження.   Мал. 10. показує зв’язок хромосомної анеуплоїдії з віком матері. Як показано, рівень анеуплоїдій експоненціально зростає після 30 років. У віці 40 років майже 60% ооцитів і, отже, ембріонів є анеуплоїдними. Частота анеуплоїдії у жінок віком до 37 років становила 2-6%, у віці 38-39 років вона перевищувала 10%, у віці 41-42 роки – 25-35% і більше 40% у жінок, яким більше 43 років.

Тоді як відсоток нормальних, еуплоїдних, ембріонів у жінок віком до 37 років становить понад 60%, у жінок 40 років – 50%, а у жінок старше 42 років – менше 30%.

Мал.10.  Рівень анеуплоїдії ембріонів у жінок різних вікових категорій.

Або:

Мал. 10. Відсоток ембріонів з анеуплоїдією в залежності від віку матері.

Як показано на графіку (мал.10), найнижчий рівень анеуплоїдії, приблизно 25%, виявляється приблизно у віці від 28 до 29 років, тоді як найвищий рівень анеуплоїдії виявляється у віці 45 років, близько до менопаузи.

Зниження фертильності, пов’язане з віком, є невід’ємною частиною життя жінки. Її здатність мати дітей залежить від того, чи є в її яєчниках достатньо якісних яйцеклітин, які можуть при зачатті сперматозоїдом дати здорову вагітність. Однак яйцеклітини, як і інші клітини організму, з часом деградують, що спричиняє зниження рівня фертильності з віком. Для жінок 20 років ці природні процеси ледве помітні; насправді 96% жінок віком до 25 років вдається завагітніти протягом року. Ті, кому за 30 років, починають помічати перші ознаки обмеження фертильності, але все ще мають хороші шанси завагітніти. Однак починаючи з 40 років з’являються репродуктивні проблеми, ускладнюється можливість завагітніти природним шляхом, знижуєтья ефективність програми ЕКЗ.

Тому розуміння зв’язку між фертильністю та віком є необхідним для належного планування сім’ї.

Шляхи вирішення питання зниження фертильності з віком

Вік матері (>35 років) асоціюється зі зниженням як оваріального резерву, так і компетентності ооцитів. На даний момент немає засобів для протидії погіршенню фертильності, пов’язаному зі старінням, однак можна запропонувати різні терапевтичні підходи жінкам старше 35 років, які проходять ЕКЗ.

Основні сучасні стратегії, які пропонуються жінкам старшої вікової категорії (більше 35 років)(мал. 11.):

• кріоконсервація ооцитів для збереження фертильності з медичних причин або «соціальне заморожування» з немедичних причин,
• персоналізована контрольована стимуляція яєчників для максимального використання резерву яєчників,
• преімплантаційне генетичне тестування на анеуплоїдії (ПГТ-А) на стадії бластоцисти та перенесення замороженого одного ембріона,
• донорство ооцитів у разі мінімального/нульового шансу завагітнити власними клітинами.

Мал. 11.  Схематичне зображення напрямків покращення репродуктивної фінкції жінкам старшої вікової категорії. Сучасні та потенційні майбутні підходи для вирішення проблем, пов’язаних із віком матері та безпліддям, одночасно обмежуючи ймовірні супутні ризики (Цит. ).

На сьогодні найбільш поширеною процедурою є кріоконсервація ооцитів жінками до 35 років. Основна поточна стратегія компенсації наслідків старіння передбачає максимізацію відповіді яєчників за рахунок адаптації протоколів для конкретних пацієнтів. В майбутньому компетентність ооцитів може бути врятована за допомогою багатообіцяючих підходів, таких як мітохондріальний, веретено-хромосомний комплекс, пронуклеарний перенос або хромосомна терапія, навіть якщо всі ці перспективи все ще потребують ретельного та ретельного дослідження.

Використання донорських ооцитів є основним сучасним варіантом вирішення безпліддя, пов’язаного зі старінням (вікова категорія жінок: 40–50 років). Вчені працюють над генерацією  нових гамет in vitro [наприклад, з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин або оогоніальних стовбурових клітин.

Розробляються стратегії та інструменти, які могли б мінімізувати ризики за допомогою неінвазивних підходів до відбору ембріонів (наприклад, молекулярний аналіз залишків продуктів ЕКЗ, таких як використані культуральні середовища). Це все ще складні, але потенційно новаторські перспективи, які обіцяють менше клінічне навантаження з вищою економічною ефективністю. В науковій літературі розглядаються нові експериментальні терапевтичні підходи до спроби відновлення репродуктивного потенціалу матері, наприклад, веретено-хромосомний комплекс, пронуклеарний або мітохондріальний перенос і хромосомну терапію. Генерація гамет in vitro також є інтригуючим викликом на майбутнє. Нарешті, оскільки безпліддя є соціальною проблемою, соціальні кампанії та освіта серед майбутніх поколінь є бажаними для підвищення обізнаності про вплив віку та способу життя на народжуваність.

Допоміжні репродуктивні технології дозволяють жінкам старшої вікової категорії:

• зберігти фертильність шляхом кріоконсервації ооцитів для запобігання старінню;
• оптимізувати стимуляцію яєчників;
• протестувати ембріони на хромосомну патологію (преімплантаційне генетичне тестування анеуплоїдії ПГТ-А);
• підчас вагітності провести скринінг та діагностику хромосомної патології.

Зупинимось на мінімізації репродуктивних ризиків для жінок старшої вікової категорії – роль преімплантаційного генетичного тестування анеуплоїдій (ПГТ-А)

Преімплантаційне генетичне тестування анеуплоїдій (ПГТ-А) проводять з метою виявлення хромосомних кількісних аномалій (анеуплоїдії) ембріона до його перенесення в матку. Таке тестування дозволяє підвищити успішність програми ЕКЗ, запобігає перенесенню ембріона з хромосомною патологією.

Преімплантаційне генетичне тестування проводять за допомогою секвенування нового покоління (NGS). Повногеномний скринінг ембріонів:

• Найбільш досконалий метод;
• дозволяє досліджувати як генні захворювання, так і хромосомні;
• дає високу достовірність – 99,999%;
• максимально чутливий метод;
• аналізує одночасно всі хромосоми;
• Високо автоматизований, що мінімізує ймовірність помилки;
• Виявляє мозаїцизм.

Потенційні майбутні підходи до лікування безпліддя AMA

неінвазивний відбір ембріонів

Найперспективнішим серед запропонованих підходів є скринінг геномної ДНК із використаних культуральних середовищ після ЕКЗ (так звана неінвазивна ПГТ).  Клініки ЕКЗ та лабораторії молекулярної біології наразі тісно співпрацюють по протоколам культивування ембріонів та молекулярного аналізу.

В. Важливість скринінгу на хромосомні патології після 35 років

Вік жінки відіграє значну роль в успішності та результатах різних репродуктивних технік і процедур. Цей вплив насамперед стосується як природної фертильності, так і допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Ось кілька ключових моментів, які слід враховувати:

1. Природна плодючість:
   • Вік і фертильність: фертильність жінок досягає піку на початку 20-х років і починає знижуватися після 30 років, з більш значним падінням після 35 років. Це зниження пов’язане зі зменшенням кількості та якості яйцеклітин (овоцитів) у яєчники жінки.
   • Рівень зачаття: Жінки у віці 20 років мають найвищий рівень зачаття за цикл, тоді як ті, кому 30 років, мають знижену фертильність. Шанси на зачаття ще більше знижуються в кінці 30-х і на початку 40-х років.

1. Допоміжні репродуктивні технології (ДРТ):

1. • Екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ): Вік жінки значно впливає на успіх ЕКЗ. Жінки віком до 35 років, як правило, мають вищі показники успіху, тоді як жінкам старше 35 може знадобитися більше циклів для успішної вагітності. Рівень успіху ще більше знижується з віком.
   • Якість яйцеклітин: вік жінки тісно пов’язаний з якістю її яйцеклітин. Молодші жінки зазвичай мають кращу якість яйцеклітини, що може призвести до більш здорових ембріонів і вищих шансів на успіх ЕКЗ.

1. Резерв яєчників: із віком у жінки резерв яєчників (кількість яйцеклітин, що залишилися) зменшується. Це може вплинути на кількість яйцеклітин, отриманих під час циклу ЕКЗ, і на загальний успіх процедури.
2. Заморожування яєць: Багато жінок вирішують заморозити яйцеклітини, щоб зберегти фертильність надалі в житті. Молодші жінки мають більше шансів отримати більшу кількість високоякісних яйцеклітин для заморожування.
3. Вагітність і ризики для здоров’я:

1. • Жінки сторшої вікової категорії, які завагітніли за допомогою ЕКЗ, можуть мати підвищений ризик ускладнень під час вагітності, включаючи гестаційний діабет, прееклампсію та передчасні пологи.
   • Ризик хромосомних аномалій, також зростає з віком матері.

1. Донорські яйцеклітини:

1. • Деякі жінки зі зниженою фертильністю через вік або інші фактори можуть вибрати донорські яйцеклітини. У таких випадках вік донора є вирішальним фактором, що визначає успіх процедури.

Підсумовуючи, вік жінки є вирішальним фактором при плануванні вагітності та в ході проведення програми ЕКЗ.  Шанси на успіх зменшуються з віком через зниження кількості та якості яйцеклітин. Важливо, щоб жінки зважили на свої плани та вчасно звернулися за порадою до репродуктологів, щоб прийняти обґрунтовані рішення на основі свого віку та стану здоров’я.

Першоджерела

1. Human Reproduction Update, Volume 23, Issue 6, 2017, Pages 706–722

Human female meiosis revised: new insights into the mechanisms of chromosome segregation and aneuploidies from advanced genomics and time-lapse imaging

Antonio Capalbo, Eva R Hoffmann, Danilo Cimadomo, Filippo Maria Ubaldi, Laura Rienzi

1. Front Endocrinol. 2018;9:327.

Impact of Maternal Age on Oocyte and Embryo Competence.

Cimadomo D, Fabozzi G, Vaiarelli A, Ubaldi N, Ubaldi FM, Rienzi L.

1. J Assist Reprod Genet. 2022 Apr; 39(4): 861–871.

Maternal effect factors that contribute to oocytes developmental competence: an update

Federica Innocenti,1 Giulia Fiorentino,2,3 Danilo Cimadomo, 1 Daria Soscia,1 Silvia Garagna,2,3 Laura Rienzi,1 Filippo Maria Ubaldi,1 Maurizio Zuccotti,2,3 and on behalf of SIERR

1. Int J Mol Sci 2023 Apr 6;24(7):6837.

Oogenesis in Women: From Molecular Regulatory Pathways and Maternal Age to Stem Cells

Kornelia Krajnik 1, Klaudia Mietkiewska 1, Agnieszka Skowronska 2, Pawel Kordowitzki 1, Mariusz T Skowronski